차세대 유전자 가위 프라임 편집기
유전자 변형에 의한 일부 난치병은 크리스퍼 가위의 발견으로 큰 희망을 갖게 되었습니다. 그러나, 크리스퍼 가위 역시 완벽하지 않습니다. 유전자를 구성하는 이중가닥을 다 자른 후 엉뚱한 유전자로 교체되거나, 세포가 엉망이 되기도 하여 안전성에 많은 문제가 있습니다. 이를 보완하고 발전하는 프라임 편집기가 2019년에 발표되었고, 2023년에는 이를 효율적으로 사용할 수 있는 인공지능 모델을 연세대학교 연구진이 발표하였습니다.
유전자가위 크리스퍼
유전자가위 크리스퍼(CRISPR)는 세포 안의 유전자를 임의로 넣었다가 뺄 수 있기에 유전자의 일부를 제거해 문제를 해결할 수도 있고, 형질의 변경도 가능한 유용한 기술이지만, 완벽한 것은 아닙니다. 엉뚱한 유전자로 교체하거나, 세포를 엉망으로 만드는 등 종종 오류가 발생하고 있습니다. 이런 오류들은 농업과 의약품 연구 등의 분야에 안전성 문제를 발생시키고 있습니다.
프라임 편집기의 발견
2019년 업그레이드된 CRISPER에 관한 연구가 공개되었습니다. 표적 유전자의 손상없이 새로운 유전자 염기서열을 자연스럽게 그 안에 주입하거나, 기존 DNA 안에서 문제가 되는 염기서열을 제거하는 것이 가능한 이 기술은 프라임 편집(Prime Editing) 또는 프라임 편집기(Prime Editor)이라고 하였습니다.
Broad Institute의 David R. Liu박사와 연구팀이 연구한 이 내용은 'Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA'라는 논문 으로 네이처에 공개되었습니다.
연구팀은 사람과 쥐의 세포를 대상으로 프라임 편집기기을 175번 테스트하였고, 이 과정을 통해 겸상적혈구빈혈증(sickle cell anemia), 테이삭스병 (Tay-Sachs disease) 등 유전성 질환인 난치병을 유발하는 세포의 돌연변이 과정을 교정하였습니다.
겸상적혈구빈혈증은 돌연변이 유전자로 인해 낫 형태의 변형된 적혈구가 나타나 발생하는 유전성 빈혈을, 테이삭스병은 2개의 열성 유전자가 모여서 발생하는 질환입니다.
이 질환의 원인을 알고도 유전자편집 과정에서 생기는 오류 때문에 유전자 편집 자체를 시도하지 못하고 있었지만, 프라임 에디팅을 통해 약 89%를 교정하였다고 논문은 밝혔습니다.
Liu박사는 하나의 효소를 표적 부위로 배달한 다음 하나의 DNA 염기를 다른 것으로 변경할 수 있는 염기교정(base editing)이라 불리는 CRISPR를 개발해 유전자편집 영역을 발전시켰고, 프라임 편집기의 발견으로 다시 유전자 편집영역에 새로운 발자취를 기록한 것입니다.
효율적 프라임 편집기 예측모델 : 인공지능과의 결합
프라임 편집기를 정밀하고 안전하게 설계하는 인공지능 모델을 국내 연세대학교 의과학과 김형범 교수 연구팀이 개발했습니다. 이 인공지능 모델은 빅데이터 분석으로 프라임 편집 효율이 결정되는 원리를 밝혔고, 이것을 바탕으로 효율과 오류 위험성을 예측하는 것입니다. 이 연구는 학술지 '셀(Cell)'에 2023년 4월 29일 게재되었습니다.
프라임 편집기는 유전자 절단만 가능한 크리스퍼-카스9(CRISPR-Cas9)에 비해 DNA 이중가닥을 다 자르지 않고 한 가닥만 잘라서 편집할 수 있기 때문에 크리스퍼보다 안전하고 오류의 위험이 낮습니다.
하지만 프라임 편집기 또한 새로운 유전정보를 포함하고 있고, 크리스퍼보다 구조적으로 복잡하며 경우의 수도 훨씬 다양하기 때문에, 안전하고 정밀한 설계에 어려움이 있었습니다. 이 기술을 임상 연구와 치료 목적으로 이용되려면 어떤 조건이 오류 없이 최적의 유전자 교정이 일어나는지 파악해야 하기 때문에 대규모 실험 데이터 확보와 분석이 꼭 필요합니다.
연구팀은 관련 데이터를 2020년부터 33만개 이상 수집하였고, 각각의 프라임 편집기 효율을 실험을 통해 측정했습니다. 그동안 학계에 보고된 데이터 중 가장 큰 규모였습니다. 이들은 실험을 통한 측정 데이터를 분석, 프라임 편집기 성능을 결정하는 주요 기전과 영향을 밝혀냈습니다.
이 들은 프라임 편집 가이드 RNA의 주 구성요소인 RT template(역전사 주형)과 PBS(프라이머 결합 부위)의 길이가 어느 범위에서 높은 효율을 보이는지 찾아내는 등 프라임 편집 효율성을 높이는 것에 대한 필수 요소들을 찾아냈습니다.
또 연구팀은 이 분석 데이터를 인공지능에 학습시켜 교정을 원하는 유전자 서열정보 등을 입력하면 안전하게 활용이 가능한 프라임 편집기의 효율 예측 모델을 만들어 냈습니다. 유전자 교정 1개에 대해 수 천개의 프라임 편집기를 비교할 수 있고, 시뮬레이션 할 수 있습니다.
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